Nature：科学家有望开发出针对特殊甲型流感病毒的广谱疫苗

流感病毒一直是全球公共卫生的重大威胁之一，尤其是甲型流感病毒（H5型）（A(H5)），这种病毒主要在禽类中传播，但也能跨物种感染人类引发严重疾病，WHO数据显示，自1997年首次发现人类感染A(H5)流感病毒以来，截至2025年7月，全球已报告1085例确诊病例，其中530例死亡，病死率高达48.8%。此外，A(H5)流感病毒在禽类中的广泛传播也对全球家禽产业造成了巨大经济损失。

面对如此严峻的形势，开发一种能有效预防A(H5)流感病毒的疫苗显得尤为重要。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A vaccine central in A(H5) influenza antigenic space confers broad immunity”的研究报告中，来自荷兰伊拉斯谟大学鹿特丹医学等机构的科学家们通过研究成功开发出一种位于A(H5)流感病毒抗原空间中心的疫苗，其或能提供广泛的免疫保护。

传统的疫苗设计方法需要不断更新疫苗株以应对病毒的变异，这种方法不仅耗时耗力且在面对新出现的病毒株时往往反应迟缓。为了克服这一难题，研究人员决定从A(H5)流感病毒的抗原进化和多样性入手，通过构建高分辨率的抗原地图来寻找一种能够诱导针对不同抗原型病毒的广泛免疫反应的疫苗抗原。这种疫苗抗原位于抗原空间的中心位置，理论上可以提供更广泛的保护，减少因病毒变异导致的免疫逃逸风险。

文章中，研究人员首先从全球范围内收集了127个具有代表性的A(H5)流感病毒的血凝素（HA）基因，这些基因涵盖了从1959年到2022年的不同病毒株。通过反向遗传学技术，他们将这些HA基因克隆到一个减毒的流感病毒株（A/Puerto Rico/8/1934，PR/8）的遗传背景中，从而生成了一系列重组病毒；随后他们利用这些重组病毒免疫雪貂，收集雪貂血清并用于后续的血凝抑制（HI）实验。通过HI实验，研究人员获得了127个抗原与33份雪貂血清之间的交叉反应数据，利用这些数据构建了一个三维的抗原地图。在这个地图中，抗原之间的距离与HI效价呈负相关，即抗原与血清之间的反应效价越高，其在地图上的距离就越近。通过这种可视化的方式，研究人员就能直观地观察到A(H5)流感病毒抗原的进化和多样性。

为了设计出位于抗原空间中心的疫苗抗原，研究人员对地图中心附近的12个野生型抗原进行了分析。他们发现，这些抗原具有更高的免疫原性，能与更多的血清发生反应且具有更高的几何平均效价。进一步研究发现，这些抗原中大多数缺乏一个潜在的糖基化位点（位于第154位），而这个位点在地图中37%的GsGd系抗原中是存在的；此外，一些中心抗原还含有与HA受体结合特性改变相关的氨基酸，如Asn94、Ala156、Arg189、Ile210和Asn223。

这些发现提示，通过改变受体结合特性和去除糖基化位点或能增强疫苗的免疫原性和交叉反应性。基于这些观察结果，研究人员设计了一系列候选疫苗抗原（CVAs），这些抗原基于不同遗传系的非中心HA，通过引入改变受体结合特性的突变（Q222L和G224S）和去除第154位糖基化位点（T156A），就能使这些抗原同时结合α2,3-和α2,6-连接的唾液酸，而其亲本HA仅能结合α2,3-连接的唾液酸。这些CVAs在HI实验中显示出更高的反应性且在抗原地图中的位置更接近地图中心，平均距离为1.33抗原单位（AU），比其各自的野生型抗原更接近中心4.15 AU。这些结果表明，通过合理设计就能创造出位于抗原空间中心的疫苗抗原从而提供更广泛的免疫保护。

疫苗接种诱导的抗体谱揭示：含有突变血凝素（HA）的全病毒灭活疫苗所激发的雪貂血清，在A(H5)抗原空间具有广泛交叉反应性

研究者表示，他们利用雪貂模型评估了AC-Anhui疫苗的免疫原性和保护效果，实验结果显示，AC-Anhui疫苗能诱导雪貂产生高水平的中和抗体，并且这些抗体对多种不同遗传系和抗原型的A(H5)流感病毒都具有广泛的反应性。在挑战实验中，接种了AC-Anhui疫苗的雪貂在感染H5N1Giza病毒或H5N6Sichuan病毒后，显示出显著减轻的疾病症状和较低的病毒载量，与未接种疫苗的对照组相比，差异具有统计学意义。这些结果表明，AC-Anhui疫苗不仅能提供针对特定病毒株的保护，还能对其他相关病毒株产生交叉保护作用，显示出良好的广谱免疫效果。

综上，本研究通过构建A(H5)流感病毒的抗原地图，成功设计出了一种位于抗原空间中心的疫苗抗原AC-Anhui，并在雪貂模型中验证了其广谱免疫保护效果，这一成果为流感疫苗的研发提供了新的思路和方法，有望克服传统疫苗设计中面临的病毒变异挑战。然而，研究人员也指出，尽管AC-Anhui疫苗在动物实验中表现出了良好的免疫原性和保护效果，但在人类中的应用还需要进一步的临床试验来验证。相关研究结果不仅为A(H5)流感病毒的疫苗研发提供了重要的理论依据和实践指导，也为未来应对其它高变异病毒的疫苗设计提供了宝贵的参考。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kok, A., Wilks, S.H., Tureli, S. et al. A vaccine central in A(H5) influenza antigenic space confers broad immunity. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09626-3